Le tappe della ricerca oncologica

1600 a.C.
Due papiri egizi contengono le prime descrizioni documentate di forme di cancro. Contro tumefazioni infiammatorie e tumori maligni, il papiro di Eber consigliava incisioni, medicamenti e alcuni trattamenti magici. Il papiro di Smith è invece considerato una sorta di trattato chirurgico, dato che descriveva il trattamento operativo di tumori non infetti della mammella.

400 a.C.
Il termine carcinoma, derivato dal greco karkinos (“granchio”), è usato per la prima volta da Ippocrate di Coo, vissuto probabilmente tra il 460 e il 377 a.C. e conosciuto come uno dei padri della medicina.

II secolo d.C.
I medici di epoca romana hanno identificato vari tipi di tumore. Inoltre, Galeno di Pergamo (129-200 d.C.) ha introdotto il termine “sarcoma” riferendosi ai tumori carnosi, oggi detti dei tessuti molli.

III sec. d.C. - XV sec. d.C.
Per tutto il Medioevo la causa del cancro è identificata in un eccesso di bile nera, uno dei umori del corpo (sangue, bile gialla, bile nera e flegma). Secondo la dottrina degli umori il benessere degli esseri umani dipende dall’equilibrio di questi fluidi.

Con l'invenzione del microscopio da parte dell’olandese Antoni van Leeuwenhoek, diventa finalmente possibile esplorare il corpo umano. Anche grazie a questa fondamentale innovazione vengono descritte la circolazione del sangue e del sistema linfatico. Inoltre, il termine “cellula”, usato per la prima volta dallo scienziato inglese Robert Hooke, fa la sua comparsa nei testi di scienze della natura.

XVII sec.

Nel cancro iniziavano a essere implicate anomalie del sistema linfatico. Il chirurgo tedesco Fabricius Hildanus aveva rimosso i linfonodi ingrossati nelle operazioni di asportazione del cancro alla mammella. Sempre in Germania, Johann Scultetus aveva cominciato a eseguire mastectomie totali, ossia rimozioni complete di una mammella.

XVIII sec.

Si comincia a parlare di cause ambientali del cancro. Vengono osservati per la prima volta gli effetti cancerogeni di alcune sostanze, tra cui il tabacco da fiuto per il cancro del naso e la fuliggine per il cancro allo scroto negli spazzacamini: scoperte considerate all’origine dell’epidemiologia. Inoltre, con alcuni esperimenti sul cancro effettuati dai medici francesi Jean Astruc e Bernard Peyrilhe, nasceva una nuova disciplina: l’oncologia sperimentale.

L’Ottocento può essere considerato il preludio della medicina moderna: grazie ai progressi della microscopia si scopriva, tra le altre cose, che le cellule cancerose hanno un aspetto molto diverso rispetto alle cellule sane circostanti. In base a tali scoperte, lo scienziato tedesco Rudolph Virchow fondava la patologia cellulare e stabiliva che l’origine del cancro doveva essere cercata nelle cellule. Nel frattempo, in Francia gli studi su batteri e virus, da parte di Louis Pasteur, aprivano la strada della moderna microbiologia e dello sviluppo dei vaccini, che oggi hanno una grande importanza anche in oncologia. In chirurgia venivano introdotti gli anestetici e i primi antisettici, permettendo di compiere operazioni più lunghe e complesse.

1842

Il medico veronese Domenico Rigoni-Stern compiva una delle prime indagini statistiche epidemiologiche sul cancro. Rigoni-Stern aveva in particolare analizzato i dati di mortalità per cancro in maniera sistematica, suddividendoli per fasce d’età, sesso e occupazione. Aveva così potuto osservare che l’incidenza dei tumori aumenta con l’età e che il cancro era, in quei tempi, una malattia più frequente tra gli abitanti delle città che tra quelli delle campagne. Per quanto riguardava il cancro della cervice uterina, invece, le probabilità di ammalarsi erano al tempo maggiori per le prostitute e per le donne sposate, rispetto alle suore che vivevano nei conventi.

1859

Charles Darwin pubblicava in Inghilterra “L’origine delle specie per mezzo della selezione naturale”. Nel testo lungamente maturato in circa trent’anni di studi, Darwin esponeva la teoria dell’evoluzione tramite la selezione naturale che avrebbe rivoluzionato le concezioni scientifiche e religiose sull’origine e lo sviluppo delle specie. L’evoluzione diventa così, nel tempo, un concetto imprescindibile in biologia e medicina, il cui impianto teorico è cruciale anche per la comprensione della crescita e della sopravvivenza delle cellule tumorali e dei fenomeni di resistenza ai farmaci.

1865

Il monaco e scienziato ceco Gregor Mendel formula le leggi dell’ereditarietà biologica, dopo avere incrociato fra loro piante di pisello dai semi di colori e forme diversi, dando inizio alla disciplina della genetica moderna.

Hanno inizio i metodi per le colture cellulari, che permettono anche lo studio delle sostanze cancerogene. Inoltre, si affermano le prime tecniche diagnostiche, si sviluppa la radioterapia e si comincia a capire che il cancro può derivare da errori genetici. L’oncologia è ormai una scienza sperimentale e multidisciplinare.

1903

Il radio, un metallo fortemente radioattivo, è scoperto nel 1898 in Francia dai coniugi Marie Skłodowska e Pierre Curie. Successivamente, sarà dimostrato utile per la diagnosi del cancro ed efficace per il trattamento di diverse forme di tumore. Si comprenderà anche che le radiazioni ionizzanti da esso emesse sono pericolose e possono a loro volta causare tumori.

1908 - 1911

Nasce l’idea che alcuni tumori possano essere causati da alcuni tipi di virus, grazie ai ricercatori danesi Oluf Bang e Vilhelm Ellerman. I 2 scienziati avevano in particolare scoperto, nel 1908, che un agente infettivo presente in un liquido filtrato, privo di cellule, era in grado di trasmettere una forma di leucemia nei polli. Tra il 1909 e il 1911 il virologo statunitense Francis Peyton Rous dimostrava che un estratto ottenuto da un tumore, anch’esso privo di cellule, poteva contagiare un altro pollo sano e generare un nuovo tumore. La scoperta avrebbe portato successivamente all’identificazione del virus del sarcoma di Rous (RSV), il primo virus oncogeno riconosciuto nella storia della medicina, che porterà Peyton Rous stesso a vincere il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1966.

1913

Sulla rivista femminile americana Ladies' Home Journal compare un articolo che descrive alcuni sintomi di tumore: “Ai primi sintomi sospetti, rivolgetevi a un bravo medico e chiedetegli la verità… Il rischio non è nell'intervento chirurgico, ma nell’intervento tardivo”. È uno dei primi esempi di campagne di prevenzione rivolte al pubblico generale.

1914

Studiando le uova dei ricci di mare, lo zoologo tedesco Theodor Boveri ipotizza che il cancro possa essere dovuto ad anomalie dei cromosomi.

1928

Nel 1928 il medico e microbiologo scozzese Alexander Fleming scopre che una muffa cresciuta in una piastra batterica, chiamata Penicillium notatum, era in grado di uccidere i batteri stessi. La sostanza isolata da tale muffa, chiamata penicillina, sarà sviluppata nel primo antibiotico nel corso della Seconda guerra mondiale. Fleming aveva descritto la sua scoperta nel 1929 sul British Journal of Experimental Pathology, ma l’articolo aveva destato scarso interesse. Si dovrà aspettare il conflitto degli anni Quaranta, e la necessità di salvare migliaia di soldati da ferite infette e potenzialmente letali, per far sì che la penicillina fosse trasformata in un farmaco. Per la sua scoperta Fleming riceverà il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1945.

Dall’inizio del secolo fino alla Seconda guerra mondiale le armi contro il cancro erano limitate alla chirurgia e alla radioterapia. Ma alcune scoperte effettuate negli anni Quaranta avrebbero dimostrano che il cancro non è invulnerabile ai farmaci: era l’alba della chemioterapia. Inoltre, stavano migliorando le tecniche diagnostiche, e contro il rischio di tumori si cominciavano a raccomandare metodi di prevenzione e diagnosi precoce. Un’altra novità erano i tipi di interventi chirurgici sempre più complessi, permessi anche dagli antibiotici e dalle trasfusioni introdotti nel secondo conflitto mondiale.

1946

Il medico greco Georgios Papanicolaou mette a punto il primo metodo di diagnosi precoce: il Pap-test per il cancro alla cervice uterina, a quei tempi il più grave e frequente tumore tra le donne. Grazie al Pap-test la mortalità per questo tipo di cancro sarebbe crollata, almeno nei Paesi più ricchi dove l’esame è poi diventato parte di un programma di screening gratuito per la diagnosi precoce.

1947

Il patologo statunitense Sidney Farber dimostra l’efficacia di un farmaco, l’aminopterina, contro la leucemia nei bambini. È la prima volta che un farmaco riesce a fermare, almeno temporaneamente, il cancro.

Fine anni ‘40 - primi anni ‘50

Sulla scia dei risultati ottenuti da Sidney Farber nel 1947, diversi gruppi di ricerca iniziavano a sperimentare combinazioni di farmaci per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei bambini. Via via si osservavano remissioni più lunghe e controllate: grazie a questi primi protocolli polichemioterapici, si sono poste le basi per le strategie terapeutiche che, nel decennio successivo, hanno permesso di curare le leucemie infantili.

1950

Un articolo degli epidemiologi Richard Doll e Austin Bradford Hill, pubblicato sul British Medical Journal, forniva la prima dimostrazione solida dell’associazione causale tra il fumo di sigaretta e il cancro del polmone. Lo studio, una pietra miliare nella prevenzione oncologica, porterà negli anni successivi alle prime campagne pubbliche contro il tabagismo e più tardi alle leggi contro il fumo oggi in vigore in molti Paesi.

Con la scoperta della struttura del DNA, inizia l’era della biologia molecolare. Nello stesso periodo iniziano i tentativi sistematici di identificare e classificare tutti gli agenti chimici e fisici che possono causare il cancro, in parallelo con la crescente consapevolezza da parte del pubblico dei problemi di inquinamento ambientale. In questo contesto si comincia a parlare di un possibile nesso tra l'aumentata incidenza del cancro e l’inquinamento. Nei laboratori, nel frattempo, microscopi sempre più potenti permettono di visualizzare i virus, la cui struttura può essere finalmente svelata.

1953

In due laboratori inglesi, situati a Cambridge e a Londra, James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins e Rosalind Franklin scoprono la struttura a doppia elica del DNA. Nel 1962 Watson, Crick e Wilkins riceveranno il Nobel per la fisiologia o la medicina (Rosalind Franklin era nel frattempo mancata prematuramente per un tumore).

1964

Negli Stati Uniti Marshall Nirenberg, Har Gobind Khorana e Robert Holley svelano il linguaggio del DNA, individuando le 4 basi azotate (adenina, citosina, timina e guanina) che compongono l’alfabeto di questa molecola.

La ricerca clinica compie un enorme passo avanti con lo sviluppo del primo schema di chemioterapia combinata efficace contro il linfoma di Hodgkin: il protocollo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisone). Per la prima volta una neoplasia avanzata diventa potenzialmente curabile. Il risultato, a cui dà un contributo fondamentale Gianni Bonadonna, ispira lo sviluppo di molte terapie combinate moderne.

Sono anni di grande fervore scientifico: si va dalla scoperta del primo oncogene, ossia di un gene alterato capace di dare origine a un tumore, ai primi esperimenti di ingegneria genetica. Nel 1975, in Inghilterra, Georges Köhler e Cesar Milstein mettono a punto un metodo per produrre i primi anticorpi monoclonali, che saranno poi utilizzati per riconoscere e uccidere in maniera selettiva le cellule tumorali. Nello stesso periodo si mettono a punto tecnologie per leggere le sequenze delle basi azotate contenute nel DNA.

1970

L’americano Peter Duesberg e il giapponese Hidesaburo Hanafusa scoprono il primo oncogene. È il gene SRC, che quando è alterato è in grado di innescare la crescita incontrollata di alcune cellule del pollo, divenute così tumorali.

1973

Viene avviata la prima sperimentazione clinica della quadrantectomia per il cancro al seno, un nuovo metodo chirurgico messo a punto da Umberto Veronesi, chirurgo e oncologo italiano, tra i fondatori di AIRC. Nell’intervento conservativo si asporta solo la parte malata della mammella e non la mammella completa e i muscoli toracici che, negli interventi praticati fino ad allora, causavano gravi mutilazioni nelle pazienti. La sperimentazione si concluderà con successo nel 1981 e, al termine del follow-up durato quasi 3 decenni, nel 2002 la tecnica riceverà il pieno riconoscimento della comunità scientifica internazionale.

1974

Frederick Sanger in Inghilterra, Allan Maxam e Walter Gilbert negli Stati Uniti mettono a punto le prime tecniche per sequenziare il DNA, cioè per determinare l’ordine preciso delle basi azotate nel DNA, aprendo la strada alla comprensione della struttura e delle funzioni del materiale genetico.

Grazie anche ai progressi dell’informatica, vengono messi a punto nuovi strumenti per la diagnosi dei tumori. Si sviluppa così la diagnostica per immagini, con tecniche come l’ecografia, la tomografia computerizzata e a emissione di positroni, e la risonanza magnetica. Tutte queste tecniche permettono di visualizzare in sempre maggiori dettagli gli organi, i tessuti e i tumori solidi in aree del corpo inesplorabili con l’esame fisico e con la sola radiografia.

Negli stessi anni si cercano terapie farmacologiche più precise rispetto ai trattamenti sistemici come la chemioterapia: nasce il concetto di bersaglio terapeutico. Le proteine prodotte a partire da geni mutati, che contribuiscono allo sviluppo delle malattie, possono essere in principio colpite da farmaci mirati, con maggiore efficacia e minori effetti collaterali.

1985

Il biochimico statunitense Kary Mullis mette a punto un metodo, la reazione a catena della polimerasi (PCR), con cui generare automaticamente e in tempi brevissimi tantissime copie a partire da un frammento di DNA. La PCR faciliterà enormemente il cammino della ricerca biologica. "A partire da una singola molecola di materiale genetico," ha scritto lo stesso Mullis sulla rivista Scientific American, "la PCR è in grado di generare 100 miliardi di molecole identiche in un pomeriggio".

È ormai stabilito il nesso di causa ed effetto tra geni alterati e cancro. La malattia può insorgere quando un numero critico di errori genetici si è accumulato nel DNA.

Negli stessi anni si comincia a parlare di terapia genica, ossia dell’idea che i geni alterati possano essere corretti o sostituiti da geni che funzionano in maniera corretta.

Le ricerche biologiche ed epidemiologiche hanno ormai dimostrato che il cancro è legato anche a esposizioni ambientali, occupazionali e a sostanze associate a stili di vita non salutari. I raggi del sole, il fumo di sigaretta, molte sostanze chimiche possono danneggiare i geni, causando o favorendo l’insorgenza di un tumore. La prevenzione è quindi un’arma importante ed efficace: l’attenzione si concentra, dunque, in questi anni sull’alimentazione, sulle esposizioni a sostanze nocive sia nel lavoro che in altri contesti. In parallelo vengono ampliate le campagne sugli screening per la diagnosi precoce.

Con il Progetto genoma umano inizia la grande avventura della scienza alla scoperta dell’universo dei geni della specie Homo sapiens.

1986

Negli Stati Uniti Thaddeus Dryja, Stephen Friend e Robert Weinberg isolano il primo gene oncosoppressore umano: è il gene del retinoblastoma (Rb), il cui compito quando non è alterato è di limitare la proliferazione cellulare. Quando però un gene oncosoppressore si guasta, il cancro può insorgere.

1990

I ricercatori che hanno preso parte al consorzio del Progetto genoma umano, guidati, tra gli altri, dal genetista Francis Collins dei National Institutes of Health (NIH), intendevano completare entro il 2005 la lettura della sequenza completa di basi azotate (A, C, T e G) di un singolo genoma umano. Grazie allo straordinario progresso delle tecnologie anche informatiche, che hanno visto in particolare il contributo del biologo americano Craig J. Venter, il Progetto sarà completato nel 2001, con la pubblicazione della prima bozza della sequenza completa di un DNA umano, in anticipo di qualche anno rispetto alle previsioni.

1992

Lo scienziato americano Ira Pastan lega un anticorpo monoclonale a una tossina. Ne risulta un complesso molecolare in grado di legarsi specificamente alle cellule tumorali e di ucciderle: è il primo passo verso lo sviluppo dei farmaci immunoconiugati, in grado di individuare e distruggere le cellule malate risparmiando quelle sane.

Si moltiplicano i cosiddetti farmaci mirati, progettati in base alle conoscenze raggiunte dall’oncologia molecolare per colpire bersagli cellulari precisi, presenti solo nelle cellule malate. Il primo della serie è l’imatinib contro la leucemia mieloide cronica, portato in clinica dall’oncologo americano Brian Druker.

La rivoluzione genomica avviata con il Progetto genoma umano contribuisce anche a una migliore determinazione della prognosi dei casi di tumore, attraverso la caratterizzazione genetica della malattia in ciascun paziente, nell'ottica di un’oncologia sempre più di precisione.

Infine, si lavora alla ricerca di marcatori molecolari, in grado da un lato di facilitare diagnosi sempre più precise e dall’altro lato di monitorare l’andamento della malattia e l’efficacia delle cure.

Da ormai più di un decennio i ricercatori hanno spostato lo sguardo dalla dimensione macroscopica della malattia a quella molecolare, cercando così di chiarirne i meccanismi causali.

Gli sforzi iniziati nei decenni precedenti nel campo della medicina di precisione hanno dato notevoli frutti con approcci alle terapie sempre più basati sulle caratteristiche della malattia e dei pazienti. I riflettori sono accesi sulla genetica e sull’epigenetica, ossia sulle modifiche alla struttura del DNA che non ne alterano la sequenza genica. Inoltre, ci si concentra sugli stili di vita salutari, grazie alle numerose osservazioni che permettono di associare alcuni fattori di rischio all’insorgenza e alla progressione del cancro.

Aumenta anche la sopravvivenza dopo una diagnosi di cancro, e questo induce gli esperti a studiare aspetti come la qualità della vita dopo la malattia e a progettare farmaci con minori effetti collaterali a lungo termine.

Cresce anche la consapevolezza dei pazienti, che con la firma del consenso informato possono avere un ruolo più attivo nella condivisione delle decisioni terapeutiche. Il numero sempre più grande di analisi su cellule e tessuti di pazienti permettono ai ricercatori di accumulare una notevole quantità di dati biologici e clinici. Le analisi di tali dati sono aiutate dai progressi informatici, tra cui gli algoritmi dell’intelligenza artificiale e del machine learning.

Tra i maggiori progressi clinici raggiunti negli ultimi anni vi è senza dubbio l’immunoterapia. Con questo approccio il sistema immunitario dei pazienti è indotto a contrastare il tumore. Più precisamente, i farmaci inibitori dei check-point immunitari rimuovono alcuni “freni” molecolari che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il tumore. Nel 2011 l’ipilimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CTLA4, mentre nel 2014 il pembrolizumab, mirato alla proteina PD1, sono stati approvati negli Stati Uniti e successivamente anche nell’Unione europea.

La terapia con cellule CAR-T (CAR sta per recettore chimerico di antigene, mentre T sta per linfocita T) consiste nella modifica di linfociti T prelevati dal paziente con istruzioni genetiche per la costruzione di un recettore chimerico. Tale recettore, una volta che i linfociti sono reinfusi nel sangue del paziente, sono in grado di riconoscere e distruggere in maniera specifica le cellule tumorali. L’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) della prima terapia a base di cellule CAR-T (tisagenlecleucel) risale al 2017. I risultati più promettenti di questa terapia sono stati riscontrati nei pazienti con leucemie e linfomi, anche se di recente sono in corso di sperimentazione trattamenti simili contro alcuni tumori solidi.

Nel 2012 viene messo a punto il sistema CRISPR/Cas9, una tecnica innovativa che permette di modificare e correggere molto facilmente sequenze di DNA, aprendo scenari fino a pochi anni prima inimmaginabili in ambito medico e biologico. CRISPR/Cas9 permette infatti di tagliare parti di DNA, per esempio quelle con mutazioni dannose, e di sostituirle con sequenze prive di errori. Rispetto alle tecniche precedenti, CRISPR è più precisa, veloce ed economica: anche per questo CRISPR/Cas9 fa meritare il premio Nobel per la chimica alla francese Emmanuelle Charpentier e all’americana Jennifer Doudna. Oggi si intravedono solo alcune delle sue enormi potenzialità per la prevenzione e la cura di patologie legate a mutazioni genetiche, inclusi numerosi tipi di tumore.

CRISPR/Cas9 è per esempio utilizzata per modificare geneticamente le cellule CAR-T in modo da potenziarne l’effetto contro le cellule tumorali.

Di tutti questi progressi fa tesoro l’oncologia di precisione, che è basata sulla comprensione delle caratteristiche genetiche, molecolari, cellulari e del microambiente che contraddistinguono sia le neoplasie, sia i pazienti. Secondo questo approccio, lo studio di nuove terapie parte dall’identificazione delle mutazioni e altre alterazioni molecolari delle cellule tumorali per sviluppare farmaci più precisi e mirati, che costituiscono un progresso rispetto ai tradizionali approcci terapeutici e possono essere utili ai pazienti con caratteristiche specifiche.

Negli ultimi anni l’introduzione dell’intelligenza artificiale ha inaugurato una trasformazione profonda della ricerca sul cancro e dell’oncologia. Grazie alla capacità di questi strumenti di analizzare enormi quantità di dati in tempi rapidissimi, l’AI sta contribuendo sia all’avanzamento della ricerca sia al miglioramento dell’assistenza clinica. L’AI è già oggi in grado di affiancare i radiologi nell’interpretazione delle immagini diagnostiche, per esempio nelle mammografie o nelle TC del torace, riducendo i tempi e il rischio di errori, e favorendo la diagnosi di tumori in fasi sempre più precoci.

Un altro settore in trasformazione grazie all’AI è la medicina di precisione. Integrando dati genetici, molecolari e clinici, i sistemi di analisi predittiva permettono di stimare con maggiore precisione se un paziente risponderà o meno a un trattamento, come le terapie mirate o l’immunoterapia. In questo modo si evita l’esposizione a cure potenzialmente inefficaci in gruppi di pazienti e si ottimizzano le risorse terapeutiche disponibili.

Anche lo sviluppo dei farmaci trae beneficio da queste tecnologie, grazie alla capacità di identificare nuovi bersagli terapeutici e simulare interazioni molecolari.

L’intelligenza artificiale trova poi impiego anche nel supporto ai chirurghi in sala operatoria. Nonostante l’enorme potenziale, l’AI pone problemi per esempio di privacy, sicurezza, accuratezza, precisione e responsabilità che devono essere affrontate e risolte in ambito medico, sociale, legale ed etico. Anche per questo l’AI va considerata un’alleata e non una sostituta di medici e ricercatori.